...............................................................................................................................

الخلود المفهوم بمعني غلط


برامج كتابة سيجما/الخلود ورؤية الناس /من مات لا يشرك بالله شيئا// كيف يقول الله تعالي إن الله لا يغفر أن يشرك به ويغفر ما دون ذلك لمن يشاء ثم هو جل وعلا يقول../كيف يري الناس قول الله تعالي (إِنْ تَجْتَنِبُوا كَ...///فإذا تبين لنا أن الشرك مقدارا هو مادونه العدم.../الشِّيئةُ تعريف معني شيئ في كتاب الله ومعجم لسان/عرض منسق لحديث /صاحب البطاقة يوم القيامة/التعقيب علي مقال إزالة الاشكال حول معني الخلود /التعقيب علي مقال.إزالة الإشكال حول معنى (الخلود) /المحكم والمتشابه في حديث /صاحب البطاقة وأخطاء أصحاب.../النصوص الظنيَّه التي اعتمد عليها النووي في صنع شرع موازيا/ من مات لا يشرك بالله شيئا /كيف يري الناس قول الله تعالي (إِنْ تَجْتَنِبُوا كَ.../حديث أبي ذر من مات لا يشرك بالله شيئا../*الخلود خلودان مقولة ومصطلح مؤلف ليس من الاسلام في.../النار .. في القرآن الكريم/معني الخلود مجازا بنسبة قرينته وأبدا بنسبة أبدية .../> لا خلود في لآخرة إلا بمدلول واحد هو الأبد ومن.../المأوي هو لفط دال عل الخلود في الآخرة إما إلي الجن.../مدونة قانون الحق الالهي*سنة الله الثابتة في نصر عباده.../شروط الحكم بانتهاء عقد الاسلام /تحقيق حديث مَنْ قَتَلَ نَفْسَهُ بِحَدِيدَةٍ ، فَح.../تخريج حديث مسلم الدليل علي أن قاتل نفسه لا يكفر وا.../تحقيق حديث مَنْ قَتَلَ نَفْسَهُ بِحَدِيدَةٍ ، فَح.../تحميل القران كلة برابط واحد الشيخ عبد الباسط/كيف يخالط الشيطان أو النفس أو الهوي إيمان المؤمني./ الَّذِينَ آَمَنُوا وَلَمْ يَلْبِسُوا إِيمَانَ.../الَّذِينَ آمَنُوا وَلَمْ يَلْبِسُوا إِيمَانَهُم بظل/كتاب الجامعة المانعة /نظام الطلاق في الإسلام الطلاق/حديث البطاقة (يصاح برجل من أمتي على رؤوس الخلائق /الادلة المستيقنة علي بطلان تأويلات نصوص الزجر وقطع.../شروط الشفاعة كما جاءت بكتاب الله تعالي /جديث ابي ذر من مات لا يشرك بالله شيئا دخل الجنة ما هي الشفاعة ولمن تستحقفي مسار التعقيب علي النووي أسأل كل من ظاهروه٢.الإعراض عن يقين ونور المحكم من الحجج واللجوء الفهرست مدونة قانون الحق الالهيسمات النووي التي اتصف بها في معترك قلبه لنصوص الإيإن الميت علي المعصية عياذا بالله مات غير مستجيبا لمن شهد أن لا إله إلا الله مخلصا من قلبه دخل/ إنما التوبة على الله للذين يعملون السوء بجهالةتابع قانون الحق الجزء [۳] إلي بيان ما هو الحقالشواهد والطرق التي تبين صحة قول ابن الصلاح الرواية الناقصة من حديث مَا مِنْ عَبْدٍ يَشْهَد/برامج كتابة سيجما/الخلود ورؤية الناس /من مات لا يشرك بالله شيئا// كيف يقول الله تعالي إن الله لا يغفر أن يشرك به ويغفر ما دون ذلك لمن يشاء ثم هو جل وعلا يقول../كيف يري الناس قول الله تعالي (إِنْ تَجْتَنِبُوا كَ...///فإذا تبين لنا أن الشرك مقدارا هو مادونه العدم.../الشِّيئةُ تعريف معني شيئ في كتاب الله ومعجم لسان/عرض منسق لحديث /صاحب البطاقة يوم القيامة/التعقيب علي مقال إزالة الاشكال حول معني الخلود /التعقيب علي مقال.إزالة الإشكال حول معنى (الخلود) /المحكم والمتشابه في حديث /صاحب البطاقة وأخطاء أصحاب.../النصوص الظنيَّه التي اعتمد عليها النووي في صنع شرع موازيا/ من مات لا يشرك بالله شيئا /كيف يري الناس قول الله تعالي (إِنْ تَجْتَنِبُوا كَ.../حديث أبي ذر من مات لا يشرك بالله شيئا../*الخلود خلودان مقولة ومصطلح مؤلف ليس من الاسلام في.../النار .. في القرآن الكريم/معني الخلود مجازا بنسبة قرينته وأبدا بنسبة أبدية .../> لا خلود في لآخرة إلا بمدلول واحد هو الأبد ومن.../المأوي هو لفط دال عل الخلود في الآخرة إما إلي الجن.../مدونة قانون الحق الالهي*سنة الله الثابتة في نصر عباده.../شروط الحكم بانتهاء عقد الاسلام /تحقيق حديث مَنْ قَتَلَ نَفْسَهُ بِحَدِيدَةٍ ، فَح.../تخريج حديث مسلم الدليل علي أن قاتل نفسه لا يكفر وا.../تحقيق حديث مَنْ قَتَلَ نَفْسَهُ بِحَدِيدَةٍ ، فَح.../تحميل القران كلة برابط واحد الشيخ عبد الباسط/كيف يخالط الشيطان أو النفس أو الهوي إيمان المؤمني./ الَّذِينَ آَمَنُوا وَلَمْ يَلْبِسُوا إِيمَانَ.../الَّذِينَ آمَنُوا وَلَمْ يَلْبِسُوا إِيمَانَهُم بظل/كتاب الجامعة المانعة /نظام الطلاق في الإسلام الطلاق/حديث البطاقة (يصاح برجل من أمتي على رؤوس الخلائق /الادلة المستيقنة علي بطلان تأويلات نصوص الزجر وقطع.../شروط الشفاعة كما جاءت بكتاب الله تعالي /جديث ابي ذر من مات لا يشرك بالله شيئا دخل الجنة ما هي الشفاعة ولمن تستحقفي مسار التعقيب علي النووي أسأل كل من ظاهروه٢.الإعراض عن يقين ونور المحكم من الحجج واللجوء الفهرست مدونة قانون الحق الالهيسمات النووي التي اتصف بها في معترك قلبه لنصوص الإيإن الميت علي المعصية عياذا بالله مات غير مستجيبا لمن شهد أن لا إله إلا الله مخلصا من قلبه دخل/ إنما التوبة على الله للذين يعملون السوء بجهالةتابع قانون الحق الجزء [۳] إلي بيان ما هو الحقالشواهد والطرق التي تبين صحة قول ابن الصلاح الرواية الناقصة من حديث مَا مِنْ عَبْدٍ يَشْهَد// الرواية الناقصة من حديث مَا مِنْ عَبْدٍ يَشْهَدإِنَّ اللَّهَ لَا يَغْفِرُ أَنْ يُشْرَكَ بِهِ وَيَ... أقوال النووي في المتأولات*النووي وقواعده الفجة في التأويل في كتابه: الم.نصوص الشفاعة كيف فهمها الناس وكيف تربصوا بها وحادولتوبة هي كل الاسلامفاستبدلوا اشارة الشرع الي الكلام عن ذات المؤمن بإ الشئ هو أقل مخلوق في الوجود (مثقال الذرة التوبة فرض وتكليف لا يقوم الإسلام إلا بها*التوبة هي كل الإسلامهل من قال لا اله الا الله الشواهد علي صحة من قاللماذا قالوا أن من قال لا إله إلا الله دخل الجنة فهرست مدونة قانون الحق الالهيمن قانون الحق الالهيعرض آخر لمصطلح كفر دون كفر فقد وضعوه وغالطوا فيه.الفرق بين التعامل بين المسلمين وبعضهم وبين الله وا../

......

الخميس، 17 أكتوبر 2024

التهاب المفاصل لدى الأطفال

 التهاب المفاصل لدى الأطفال

إلتهاب المفاصل لدى الأطفال

التهاب المفاصل لدى الأطفال

معلومات عامة

الاختصاص طب الروماتزم

من أنواع التهاب المفاصل

 التهاب المفاصل لدى الأطفال أو التهاب المفاصل لدى الأحداث، هو شكل من أشكال التهابات المفاصل المزمنة أو التهاب المفاصل المزمن-المتعلق بالأشخاص تحت سن 16 سنة. وهو أحد أمراض المناعة الذاتية.

 

الأنواع    يوجد ثلاثة أنواع من التهاب المفاصل لدى الأطفال 

1.التهاب المفاصل الروماتويدي اليفعي، 

2. والتهاب المفاصل اليفعي المزمن 

3. والتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب، وأكثر شيوعا

  1.التهاب المفاصل الروماتويدي اليفعي. التهاب المفاصل الروماتويدي اليفعي يمكن تقسيمه إلى ثلاثة أشكال رئيسية:{{ التصنيف على أساس الأعراض، عدد المفاصل المصابة، ووجود بعض الأجسام المضادة في الدم.

التهاب المفاصل متعدد الاصابات: هو أول نوع من التهاب المفاصل والذي يصيب حوالي 30-40% من الأطفال المصابين بالتهاب المفاصل وهو أكثر شيوعا في الفتيات من الفتيان. وعادة ما يصيب خمسة أو أكثر من المفاصل (عادة ما تكون أصغر المفاصل مثل اليدين والقدمين ولكن قد يؤثر أيضا على الوركين والرقبة والكتفين والفك).التهاب المفاصل الرثواني: هو النوع الثاني من التهاب المفاصل ويمكن أن يحدث في أي وقت سواء كان مبكراً أو متأخراً ويؤثر على حوالي 50% من الأطفال المصابين بالتهاب المفاصل. عادة ما يصيب هذا النوع أقل من أربعة مفاصل (المفاصل الكبيرة مثل الركبتين أو الكاحلين أو المعصمين) وقد يسبب التهاب العين عند الفتيات مع إيجابية الأجسام المضادة. وتعتبر الفتيات دون ثمانية أعوام أكثر عرضة للإصابة بهذا النوع من التهاب المفاصل.أمراض جهازية هو النوع الأقل شيوعا، (10-20%) من الأطفال (ويصيب البنين والبنات على حد السواء) تتأثر مع حركة محدودة، مع وجود تورم وألم في مفصل واحد على الأقل. أعراض شائعة لهذا النوع وهي الحمى التي تصل إلى 103 °ف (39.4 °م) أو أعلى، التي قد تدوم لأسابيع أو أشهر، وطفح جلدي مع بقع حمراء على الصدر والفخذين أو أجزاء أخرى من الجسم قد تكون مرئية.

الأسباب  في معظم الحالات يحدث التهاب المفاصل لدى الأطفال عندما يهاجم الجسم الخلايا والأنسجة السليمة، أي المناعة الذاتية، مما يجعل المفاصل ملتهبة وقاسية. وقد يحدث تلف بالمفصل بالإضافة إلى أن نمو المفصل قد يتغير أو يضعف.

التشخيص    التشخيص والعلاج المبكر من قبل طبيب الأطفال أو طبيب الروماتيزم يمكن أن يساعد في السيطرة على الالتهاب وتخفيف الألم ومنع تلف المفاصل. دراسة متأنية، وفحوصات مختبرية (للدم والبول)، وأشكال مختلفة من التصوير مثل الأشعة السينية قد تكون بعض الاختبارات التي تُجرى من قبل الطبيب.

التعريف    التهاب المفاصل لدى الأطفال، هو أي شكل من أشكال التهاب المفاصل المزمن أو التهاب المفاصل-المتعلق بالأشخاص تحت سن 16. وهو من أمراض المناعة الذاتية المزمنة.

العلاج     معالجة المرض تشمل الأدوية، والعلاج الطبيعي، والجبائر والجراحة (في الحالات المتقدمة). هذه العلاجات تركز على الحد من التورم وتخفيف الألم والحفاظ على كامل حركة المفاصل. يتم تشجيع الأطفال على المشاركة في الأنشطة اللامنهجية، النشاط البدني عندما يكون ذلك ممكنا، وأن يعيشوا «حياة طبيعية».

علم الأوبئة    في الولايات المتحدة يصيب المرض حوالي (250,000 - 294,000) من الأطفال والمراهقين مما يجعله واحدا من أكثر أمراض الأطفال شيوعا.

وصلات خارجية    المعهد الوطني لالتهاب المفاصل والعضلات والعظام والأمراض الجلدية المعهد الوطني الأمريكي للمفاصل والعضلات والعظام والأمراض الجلدية

السبت، 16 أبريل 2022

علاج سرطان البروستات بالاستماتة.

الاستماتة (بيولوجيا) من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
 
Icon Translate to Arabic.png
تعرَّف على طريقة التعامل مع هذه المسألة من أجل إزالة هذا القالب.تحتوي هذه المقالة ترجمة آلية، يجب تدقيقها وتحسينها أو إزالتها لأنها تخالف سياسات ويكيبيديا.(نقاش) (أبريل 2019)
استماتة (بيولوجيا)
علاج سرطان البروستات بالاستماتة.[1] رابط لمشاهدة الفيديو
]
علاج سرطان البروستات بالاستماتة.

رابط لمشاهدة الفيديو
معلومات عامة
من أنواع موت الخلية المبرمج تعديل قيمة خاصية (P279) في ويكي بيانات
تعديل مصدري - تعديل طالع توثيق القالب
مقطع في كبد فأر يُظهر خلايا مستميتة مشار إليها بأسهم. قارن شكل هذه الخلايا وتلاشيها التدريجي مع الخلايا المجاورة

الاستماتة أو الموت المبرمج للخلية الحية (بالإنجليزية: Apoptosis، من الإغريقية وتعني "السقوط") هي العملية التي بواسطتها تقتل الخلية الحية نفسها في الكائنات متعددة الخلايا.

تعتبر هذه العملية واحدة من عدة طرق ممكنة تؤدي للموت الخلوي والتي تحدث بتوازن وتزامن مع عملية التكاثر الخلاوي للمحافظة على حياة الكائنات متعددة الخلايا. تتم هذه العملية عن طريق مجموعة من الاحداث البيوكيماوية التي تؤدي لتغيرات في مظهر وبنية الخلايا (مورفولوجيا)، الأمر الذي ينتهي بموت الخلية. وتشمل هذه التغييرات انكماش الخلية:

تفتيت النووية
تكاثف الشبكات الكروماتينية
تفتيت الحمض النووي
اضمحلال الحمض النووي الرايبوزي (الرنا الرسول).

يموت وسطياً ما بين 50 إلى 70 مليار خلية باليوم بسبب الموت الخلوي المبرمج عند الإنسان البالغ. بينما يكون هذا المعدل ما بين 20 مليار إلى 30 مليار خلية يومياً عند الأطفال التي تتراوح أعمارهم ما بين 8 و 14 عام.

وخلافا على ذلك النخر , وهو شكل من موت الخلايا نتيجة الإصابة بالالتهاب الخلوى، و الاستماتة هي عملية منظمة تضفى المزايا أثناء دورة حياة الكائنات الحية.على سبيل المثال، الفصل بين خلايا اصابع الجنين البشرى حيث تخضع للاستماتة و خلافا على ذلك النخر، الاستماتة تنتج شظايا خلية تسمى اجسام تشظى حمض د. ن. ا. ووتيرة الزيغ الكروموزومى، و تستطيع هذه الخلايا ابتلاع و ابعاد الخلايا قبل وصولهم لمحتويات الخلية و انتشارهم على الخلايا المحيطة، و أحيانا قد تتسبب في تلف الخلايا المجاورة.

الاستماتة لا يمكن ان تتوقف بمجرد ان بدأت، لانها على درجة عالية من التنظيم.الاستماتة يمكن ان تبدأ عبر أحد المسارات. مسار جوهري يمكن للخلية ان تقتل نفسها، لانه يستشعرهذا المسار بقتل الخلايا لنفسها، و ذلك بسبب بعض الاشارات من الخلايا الاخرى. بعض المسارات التي تحمل موت الخلايا ممكن ان تتنشط من خلال تكسير الانزيمات للبروتين.

البحث عن الطفرات التي تصيب سلسلة الاستماتة زاد بشكل كبيرة منذ اوائل التسعينات، إضافة إلى اهمية ظاهرة بيولوجية قد تورطت مجموعة واسعة من الامراض. الفطريات المفرطة التي تسبب الضمور المفرط، تكون سبب في تكاثر الخلايا غير المنضبط، مثل السرطان. بعض العوامل مثل مستقبلات كاسباس تعمل على تعزيز الفطريات، بينما تمنع بعض أفراد من عائلة bcl-2 من البروتينات حدوث الفطريات.
محتويات

1 اكتشافات أصل الكلمة
2 آليات التفعيل
2.1 المسار الداخلي
2.2 المسار الخارجي
2.3 نموذج الاستماتة في البرمائيات
3 قتل الخلية
3.1 التخلص من الخلايا الميتة
4 Pathway knock-outs
5 طرق للتمييز بين الاستماتة والنخر
6 المشاركة في المرض
6.1 المسارات الناقصة (غير المكتملة)
6.1.1 ديسريغولاتيون من البروتين p53
6.2 الكبت (المنع)
6.2.1 الخلية هيلا
6.2.2 العلاجات
6.3 النشاط المفرط في عملية الاستماتة
6.3.1 العلاجات
6.4 تطور فيروس نقص المناعة البشرية
6.5 عدوى فيروسية
7 النباتات
8 استقلال عملية الاستماتة
9 تنبؤ بروتينات الخلايا في المواقع التحت الخلوية
10 انظر أيضاً
11 المراجع

اكتشافات أصل الكلمة

كان العالم الألماني كارل فوجت أول من وصف مبدأ موت الخلايا المبرمج في 1842. وفي عام 1885، ألقى التشريح فالتر فليمنغ وصف أكثر دقة من عملية موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك، لم يكن حتى عام 1965 أن الموضوع هو الأموات. بينما دراسة الانسجة يتم باستخدام المجهر الإلكتروني، وكان جون فوكستون روس كير في جامعة كوينزلاند قادرا على التمييز بين موت الخلايا المبرمج من موت الخلايا الصدمة. في أعقاب نشر ورقة تصف هذه الظاهرة، دعي كير للانضمام اليستر R كوري، وكذلك أندرو وايلي، الذي كان طالب دراسات عليا كوري، وفي جامعة أبردين. في عام 1972، نشر مقال الثلاثي المنوية في المجلة البريطانية للسرطان. وكان كير يستخدم في البداية مصطلح برمجة نخر الخلية، ولكن في هذه المادة، عملية موت الخلايا الطبيعية وتسمى الخلايا. تلقى كير بول إرليخ وجائزة لودفيج في 14 مارس 2000، عن وصفه لموت الخلايا المبرمج. وقال إنه يشارك الجائزة مع بوسطن الأحياء H.

لسنوات عديدة، مصطلح "موت الخلايا المبرمج" لم يكن معروف بشكل كبير، و تحولت الخلايا الميتة من الغموض إلى حقل رئيسي للبحوث وكانوا أمرين: تحديد مكونات سيطرة موت الخلايا وآليات المستجيب، وربط شذوذ في موت الخلايا إلى الأمراض التي تصيب البشر، في سرطان معين.

حصل على جائزة نوبل في الطب عام 2002 لسيدني برينر، هورفيتز وجون إي. وقد تم التعرف على الجينات في الدراسات في الديدان الخيطية C. ايليجانس وهذه الجينات نفسها تعمل في البشر للموت الخلايا المبرمج.

في اليونانية، موت الخلايا المبرمج يترجم إلى "تسقط" من أوراق من شجرة. كورماك، أستاذ اللغة اليونانية، فإن مصطلح للاستخدام الطبي كما كان معنى الطبي بالنسبة لليونانيين أكثر من قبل ألفي سنة. يستخدم أبقراط هذا المصطلح ليعني "التي تقع قبالة العظام". مددت جالينوس معناها إلى "إسقاط الجلبة". وكان كورماك لا شك فيه على بينة من هذا الاستخدام عندما اقترح الاسم.

في كير، ايلي وكوري الورقة الأصلية، وهناك حاشية بشأن النطق:

"نحن في غاية الامتنان للأستاذ جيمس كورماك من قسم اليونانية في جامعة أبردين، لاقتراح هذا المصطلح. إن كلمة" موت الخلايا المبرمج " يستخدم في اليونانية لوصف" انزال "أو" تسقط "من بتلات من الزهور، أو أوراق الشجر. لإظهار الاشتقاق بوضوح، نقترح أن الضغط يجب أن يكون على المقطع ما قبل الأخير، في النصف الثاني من كلمة يجري ضوحا مثل "إطراق" (مع "ع" صامت)، والتي تأتي من نفس الجذر "لتسقط"، ويستخدم بالفعل لوصف تدلى الجفن العلوي ".
آليات التفعيل

يتم تنظيم الشروع في الاستماتة أو موت الخلايا المبرمج بشكل محكم من خلال آليات التفعيل، لأنه حينما تبدأ عملية الاستماتة، فإنها ستؤدي لا محالة إلى موت الخلية. وهناك آليتان للتفعيل هما الأكثر وضوحاً وفهماً: المسار الداخلي (أو مسار الميتوكندريا)، والمسار الخارجي. يتم تفعيل المسار الداخلي عن طريق إشارات بين-خلوية تتولد عندما تكون الخلايا في حالة إجهاد، وتعتمد على إطلاق البروتينات من المساحة بين الغشائية للميتوكندريا. أما المسار الخارجي فيتم تفعيله من روابط خارج الخلية ملتصقة بمستقبلات الموت على سطح الخلية، مما يؤدي إلى تشكل منظومة إشارات تحفيز الموت DISC .

تطلق الخلية إشارات بين-خلوية للاستماتة كرد فعل للتعرض إلى إجهاد، مما قد يؤدي إلى انتحار الخلية. إن ارتباط مستقبلات النواة بالغلوكوكورتيكويدات، الحرارة، إشعاع، الحرمان من التغذية، العدوى الفيروسية، نقص الأكسجة، أو زيادة تركيز الكالسيوم، على سبيل المثال من خلال تضرر الغشاء، قد تؤدي إلى تحفيز إشارات الاستماتة داخل الخلية من قبل خلية تالفة. ويساعد عدد من المركبات الخلوية، مثل متعدد البلمرة الريبوزي ADP، إلى المساعدة في تنظيم عملية الاستماتة.

قبل العملية الفعلية لموت الخلية والتي تتم من خلال الانزيمات، يجب أن تؤدي اشارات الاستماتة إلى دفع البروتينات المنظمة إلى بدء مسار الاستماتة. تتيح هذه الخطوة للإشارات بأن تسبب موت الخلية، أو توقف العملية، إذا لم تعد هناك حاجة لموت الخلية. ترتبط بهذا الأمر العديد من البروتينات، لكن تم تحديد منهجين رئيسيين لتنظيمها: استهداف الميتوكندريا، أو تحويل الإشارة بشكل مباشر من خلال البروتينات المحولة إلى آليات الاستماتة. وتم تحديد المسار الخارجي لبداية العملية في العديد من دراسات المواد السامة، بكونه زيادة في تركيز الكالسيوم داخل الخلية بسبب نشاط مادة دوائية أو مخدرة، مما قد يؤدي أيضاً إلى عملية موت الخلية من خلال ملزمة الكالسيوم البروتيني (كالبين).
المسار الداخلي

إن الميتوكندريا أساسية من أجل الحياة متعددة الخلايا. فبدونها، تتوقف الخلية عن التنفس الهوائي وتموت بسرعة. وتشكل هذه الحقيقة أساساً للعديد من مسارات الاستماتة. تؤثر البروتينات المرتبطة بهذه العملية على الميتوكندريا بطرق متعددة. قد تؤدي إلى تضخم الميتوكندريا من خلال تكوين مسامات في غشائها، أو قد تزيد من نفاذية غشاء المتوكندريا والتسبب بتسرب مؤثرات الاستماتة إلى الخارج. وهي مرتبطة بقوة بالمسار الداخلي، وتظهر الأورام أكثر خلال المسار الداخلي من المسار الخارجي بسبب الحساسية. وهناك كم متزايد من الأدلة التي تشير إلى أن أكسيد النيتريك له القدرة على تحفيز الاستماتة من خلال المساعدة على تبديد مكونات غشاء الميتوكندريا وجعله بالتالي أكثر نفاذية. ووجد أن أكسيد النيتريك مرتبط ببدء أو منع الاستماتة من خلال عمله المحتمل كجزيء إشارة في مسارات لاحقة لتحفيز الاستماتة.

يتم إفراز بروتينات الميتوكندريا المعروفة بـ SMACs إلى العصارة الخلوية للخلية بعد زيادة نفاذية أغشية الميتوكندريا، ترتبط تلك البروتينات بالبروتينات التي تمنع موت الخلية مما يؤدي إلى تثبيطها، مما يسمح بالتالي لعملية الاستماتة بالحدوث. تعمل البروتينات المثبطة لموت الخلية على منع نشاط مجموعة من الانزيمات البروتينية السيستينية تدعى الكاسباس، التي تقوم بعملية تحلل الخلية. ولذلك يمكن اعتبار أن انزيمات التحلل يتم تنظيمها بشكل غير مباشر من خلال نفاذية الميتوكندريا.

يتم إفراز السيتوكروم (سي) أيضاً من الميتوكندريا بسبب تشكل القناة (قناة الاستماتة المحفزة عن طريق الميتوكندريا) في الغشاء الخارجي للميتوكندريا، وله وظيفة تنظيمية حيث يسبق التغير المورفولوجي المرتبط بالاستماتة. وحين يتم افراز السيتوكروم (سي) يرتبط بعامل تنشيط الانزيم البروتيني للاستماتة (Apaf) وجزيئات ATP، التي ترتبط بدورها بمحفز الكاسباس-9 لتكوين مركب بروتيني يعرف باسم apoptosome، مشكلا الكاسباس-9 الذي ينشط الكاسباس-3. ويتم تنظيم القناة من خلال العديد من البروتينات.
المسار الخارجي

تم اقتراح نظريتين حول البدء المباشر لآليات الاستماتة في الثدييات: TNF أي نموذج عامل النخر الورمي، وFAS وهو نموذج يتم بواسطة جزيئات FAS. ويتعلق النموذجان بمستقبلات TNF المرتبطة بإشارات خارجية.

مسار TNF:

إن ألفا-TNF هو سايتوكين يتم إنتاجه من قبل الخلايا البلعمية، وهو الوسيط الخارجي الرئيسي للاستماتة. معظم الخلايا في الجسم البشري لديها مستقبلين للألفا-TNF : TNF-1 و TNF-2. وجد أن ارتباط الألفا-TNF بالمستقبل الأول يؤدي إلى إطلاق مسار تنشيط الكاسباس من خلال البروتينات الغشائية الوسيطة المرتبطة بنطاق الإماتة (TRADD) و(FADD). يؤدي الارتباط بهذا المستقبل بشكل غير مباشر إلى تفعيل عوامل النسخ المتعلقة ببقاء الخلية وردود الفعل الالتهابية. لكن إطلاق الاشارات من خلال هذا المستقبل قد يؤدي إلى تفعيل الاستماتة على نحو مستقل عن الكاسباس. وتظهر الصلة بين ألفا-TNF والاستماتة سبب كون الإنتاج غير الطبيعي من الالفا-TNF يلعب دورا في العديد من الامراض البشرية، خاصة أمراض المناعة الذاتية.

مسار FAS :

يرتبط مستقبل فاس (أول إشارة للاستماتة) ويعرف أيضا بـ Apo-1 أو CD95، ببروتين FasL، وهو بروتين عابر للأغشية من عائلة TNF. يؤدي التفاعل بين الاثنين إلى تكوين منظومة إشارات تحفيز الموت، المحتوية على كاسباس-8 وكاسباس-10 والفاد (FADD). وهذه المكونات تطلق بشكل مباشر كاسباسات أخرى تؤدي إلى تنفيذ عملية الاستماتة في بعض انواع الخلايا. وفي بعض انواع الخلايا الاخرى تؤدي هذه المكونات إلى اطلاق حلقة من العوامل المحفزة للاستماتة من الميتوكندريا وزيادة تنشيط كاسباس-8.

مكونات مشتركة:

بعد تفعيل المسارات السابقة في خلايا الثدييات يتم خلق توازن بين المكونات المحفزة للاستماتة وتلك المثبطة لها. وهذا التوازن ينجم عن كمية مركبات محفزة للاستماتة في الغشاء الخارجي للميتوكندريا. وهذه المركبات لازمة لجعل الغشاء نفاذا لاطلاق محفزات الكاسباس مثل السيتوكروم (سي) وSMAC.

الكاسباس:

تلعب الكاسباس دورا اساسيا في نقل اشارات الاستماتة، والكاسباس هي بروتينات انزيمية سيستينية محددة الاسبارتات. وهناك نوعان من الكاسباس: الكاسباس البادئ (2-8-9-10-11-12) والكاسباس المستجيب (3-6-7).

وهناك أيضاً مسارات استماتة مستقلة عن الكاسباس تتم عن طريق عوامل منشطة للاستماتة AIF.
نموذج الاستماتة في البرمائيات

يشكل الضفدع البرمائي Xenopus laevis نموذجاً مثالياً لدراسة آليات الاستماتة. في الواقع، يحفز اليود والثيروكسين أيضاً عمليات الاستماتة المدهشة في خلايا خياشيم وذيل وزعانف اليرقة خلال عملية تحول البرمائي، وتعمل على تحفيز تطور الجهاز العصبي ليتحول الشرغوف النباتي المائي إلى ضفدع أرضي آكل للحم.
قتل الخلية

العديد من المسارات والإشارات تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج (الاستماتة)، ولكن هذه تتقارب على آلية واحدة تسبب فعلا موت الخلية. بعد أن تتلقى الخلية تحفيزا، فإن العضيات الخلوية تخضع للتدهور عن طريق نشاط البروتين caspases . بالإضافة إلى تدمير العضيات الخلوية، إن الحمض النوي الرايبوزي الرسول يتدهور بسرعة عن طريق آلية التي لم تتميز تماما بعد.يتم تشغيل اضمحلال الحمض النوي الرايبوزي الرسول في وقت مبكر جدا في الاستماتة. وتظهر الخلايا التي تمر في موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) بأشكال متعددة: 1- انكماش الخلايا والتقريب بسبب انهيار الهيكل الخلوي البروتيني عن طريق ال caspases

2- يظهر السيتوبلازم بشكل كثيف، والعضيات تظهر معبأة بإحكام.

3- الكروماتين يخضع للتكثيف إلى بقع مدمجة ضد الغلاف النووي (المعروف أيضا باسم المغلف حول النواة) في عملية تعرف باسم التغلظ، وهي السمة المميزة لموت الخلايا المبرمج.

4- المغلف النووي يصبح متقطع والحمض النووي داخله موزعة في عملية يشار إلى تمزق النواة. النواة تكسر إلى العديد من الاجسام الكروماتينية أو وحدات أنوية صغيرة وذلك بسبب تدهور الحمض النووي.

5- يظهر غشاء الخلية على شكل براعم غير منتظمة والمعروفة باسم الفقاعات.

6- الخلية تنهار إلى حويصلات متعددة تسمى اجسام الاستماتة، والتي يحدث لها فيما بعد البلعمة. موت الخلايا المبرمج يتقدم بسرعة ويتم إزالة مننجاتها بسرعة، مما يجعل من الصعب اكتشافها أو تصورها. خلال تمزق النواة، وتفعيل داخل النواة يترك اجزاء من الحمض النووي قصيرة، ومتباعدة بصورة منتظمة في الحجم. هذه تعطي سمة 'laddered' والتي تظهر على صحن بتري الجل بعد تعريضها لتيار كهربائي. اختبارات الحمض النووي laddering يفرق موت الخلايا المبرمج من نقص تروية أو موت الخلايا السامة.
التخلص من الخلايا الميتة

وقد أطلق على إزالة الخلايا الميتة من الخلايا البلعمية المجاورة ب دفن الخلايا الميتة موت الخلايا التي تخضع للمراحل النهائية من الاستماتة عرض الجزيئات بلعمية، مثل فسفاتيديل، على سطح الخلية الخاصة بهم. تم العثور على فسفاتيديل عادة على سطح الخلية الداخلي لغشاء البلازما، ولكن يتم إعادة توزيعه خلال موت الخلايا المبرمج على سطح الخلية من بروتين يعرف باسم scramblase. هذه الجزيئات تمنح الخلية علامة لعملية البلعمة من خلال الخلايا التي تمتلك المستقبلات المناسبة، مثل الخلاية المسؤولة عن البلعمة. إزالة الخلايا الميتة من قبل البالعات يحدث بشكل منظم دون استثارة واستجابة التهابية.
Pathway knock-outs

تم إجراء العديد من طرق الرافضة في مسارات موت الخلايا المبرمج لاختبار وظيفة كل من البروتينات. العديد من caspases، بالإضافة إلى APAF-1 وFADD، وقد تحور لتحديد النمط الظاهري الجديد. من أجل إنشاء عامل نخر الورم (TNF)، تمت إزالة exon تحتوي على النيوكليوتيدات 3704-5364 من الجين. هذا exon يقوم بترميز جزء من TNF الناضجة، وكذلك التسلسل الرئيسي، وهو منطقة محفوظة للغاية اللازمة لمعالجة الخلايا. TNF - / - الفئران تتطور بشكل طبيعي وليس لديهم تشوهات هيكلية أو المورفولوجية الجسيمة. ومع ذلك، عند التحصين مع SRBC ( خلايا الدم الحمراء للأغنام)، وأظهرت هذه الفئران وجود نقص في نضوج استجابة الأجسام المضادة. كانت قادرة على توليد مستويات طبيعية من الغلوبولين المناعي، ولكن لا يمكن أن تتطور لمستويات محددة. Apaf-1 هو البروتين الذي يتحول على caspase 9 من الانقسام لبدء سلسلة caspase الذي يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. منذ - / - طفرة في الجين APAF-1 هي الجنينية القاتلة، كان يستخدم استراتيجية فخ الجينات من أجل توليد APAF-1 - / -الفأر. يستخدم هذا الاختبار لتعطيل وظيفة الجين عن طريق إنشاء الانصهار الجين داخل الجين الاخر. عند تقديم اعتراض الجينات APAF-1 في الخلايا، تحدث العديد من التغيرات المورفولوجية، مثل السنسنة المشقوقة، واستمرار شبكات بين الأصابع، وفتح الدماغ. وبالإضافة إلى ذلك، بعد اليوم الجنينية 12.5، أظهر دماغ الأجنة العديد من التغييرات الهيكلية. محمية APAF-1 الخلايا من المحفزات الخلايا مثل الإشعاع. وBAX-1 المعارض الفأر وتشكيل الدماغ الأمامي العادي وانخفضت إلى موت الخلايا المبرمج في بعض السكان العصبية وفي الحبل الشوكي، مما يؤدي إلى زيادة في الخلايا العصبية الحركية.

البروتينات caspase هي جزء لا يتجزأ من مسار موت الخلايا المبرمج، لذلك يترتب على knock-outs المصنوعة وقد تحتوي على نتائج ضارة ومتنوعة.A caspase 9 knock-out يؤدي إلى تشوه شديد في الدماغ. ، caspase 8 knock-out يؤدي إلى فشل القلب والفتك. ومع ذلك، مع استخدام التكنولوجيا، تم إنشاء caspase 8 knock-out يؤدي إلى زيادة في خلايا T الطرفية، استجابة خلايا T الضعيفة، وخلل في إغلاق الأنبوب العصبي. تم العثور على هذه الفئران لتكون مقاومة لموت الخلايا المبرمج بوساطة CD95، TNFR، وما إلى ذلك ولكن ليست مقاومة لموت الخلايا المبرمج التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية، وأدوية العلاج الكيميائي، وغيرها من المحفزات. وأخيرا، caspase 3 knock-out تميزت على الخلايا خارج الرحم في ملامح الدماغ والاستماتة الغير طبيعية مثل غشاء ال blebbing أو تجزئة النووي. وهناك ميزة رائعة من هذه KO الفئران هو أن لديهم النمط الظاهري محدودة جدا: Casp3، 9، وقد أظهرت الفئران APAF-1 KO تشوهات الأنسجة العصبية وFADD وCASP 8 KO تطور القلب ، ولكن في كلا النوعين من KO غيرها من الأجهزة المتقدمة عادة، وكانت لا تزال بعض أنواع الخلايا الحساسة من الاستماتة مما يشير إلى أن مسارات ما قبل الاستماتة غير معروفة.
طرق للتمييز بين الاستماتة والنخر

من أجل أداء تحليل الاستماتة مقابل النخر، يمكن للمرء القيام به بتحليل الشكل لكل منه بواسطة المجهر، وقياس التدفق الخلوي، و المجهر الإلكتروني النافذ. هناك أيضا العديد من التقنيات الحيوية لتحليل علامات سطح الخلية (تعرض فسفاتيديل مقابل نفاذية الخلية من خلال قياس التدفق الخلوي)، علامات خلوية مثل تجزئة الحمض النووي (قياس التدفق الخلوي)، وتفعيل caspase، محاولة انشقاق، وتحرير السيتوكروم ج. من المهم أن تعرف كيف الابتدائية والثانوية من خلايا النخرالتي يمكن تمييزها من خلال تحليل supernatant.

HMGB1 والإفراج عن cytokeratin 18. ومع ذلك، فقد لم تم تحديد أي سطح واضح أو علامات حيوية في موت الخلايا النخرية بعد، وتتوفر فقط علامات سلبية. وتشمل هذه عدم وجود علامات للاستماتة (تفعيل caspase، وتحرير السيتوكروم ج، وتفتيت الحمض النووي وطاقة حركية مشتقة من علامات موت الخلايا (تعريض فسفاتيديل ونفاذية غشاء الخلية. مجموعة مختارة من التقنيات التي يمكن استخدامها لتمييز خلايا الاستماتة من خلايا النخريمكن العثور عليها في هذه المراجع.
المشاركة في المرض
المسارات الناقصة (غير المكتملة)

أنواع كثيرة مختلفة من مسارات الاستماتة تحتوي على العديد من المكونات الكيميائية الحيوية المختلفة، وكثير منهم لم بتم فهمه حتى الان. كمسار هو أكثر أو أقل متسلسل في الطبيعة، وإزالة أو تعديل عنصر واحد يؤدي إلى التأثير في بلد آخر. في الكائن الحي، وهذا يمكن أن يكون له آثار وخيمة، وغالبا في شكل مرض أو اضطراب. و من شأن مناقشة كل الأمراض الناجمة عن تعديل مختلف لمسارات الاستمانة لبكون غير عملي، ولكن هذا المفهوم بغمر كل واحد هو نفسه: لقد تم تعطل السير العادي للمسار في مثل هذه الطريقة لتنال من قدرة الخلية على الخضوع ل الخلايا العادية. هذه النتائج في الخلية التي تعيش ماضيها "استخدام من قبل التاريخ"، وغير قادرة على تكرار وتمر على أي آلية خاطئة لنسله، مما يزيد من احتمال الخلية تصبح سرطانية أو المريضة.

و مؤخرا تم وصف مثال لهذا المفهوم في العمل يمكن أن ينظر في تطوير سرطان الرئة يسمى NCI-H460. المانع العاشر مرتبطة من البروتين الاستماتة (XIAP) هي overexpressed في الخلايا من خط الخلية H460 . XIAPs يربط النموذج من كاسباس 9، و يمنع انشطة الفطريات لمنشط السيتوكروم ج، وبالتالي overexpression يؤدي إلى انخفاض في كمية منبهات proapoptotic. ونتيجة لذلك، ويخل بالتوازن من المؤثرات مكافحة للفطريات وproapoptotic في صالح الأول، وتستمر الخلايا التالفة لتكرار رغم أنها موجهة للموت.
ديسريغولاتيون من البروتين p53

يتراكم البروتين p53 عند تلف الحمض النووي نتيجة لسلسلة من العوامل البيوكيميائية. ويشمل جزء من هذا المسار ألفا انترفيرون بيتا وانترفيرون، مما يحفز نسخ من الجين p53، مما يؤدي إلى زيادة مستوى البروتين p53 وتعزيز سرطان الخلايا المبرمج. البروتين p53 يمنع الخلايا من التكاثر عن طريق إيقاف دورة الخلية في G1، أو الطور البيني، لإتاحة الوقت خلية للإصلاح، ومع ذلك فإنه سوف يحفز الخلايا إذا كان الضرر واسع النطاق وتفشل جهود الإصلاح. فإن أي اختلال في تنظيم الجينات البروتين p53 أو فيروسات تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج ضعف واحتمال تكوين الأورام.
الكبت (المنع)

تثبيط الخلايا يمكن أن يؤدي إلى عدد من أنواع السرطان، وأمراض المناعة الذاتية، والأمراض الالتهابية، والعدوى الفيروسية. وكان يعتقد في البداية أن تراكم الخلايا المرتبط يرجع إلى زيادة في انتشار الخليوي، ولكن من المعروف الآن أنه يرجع أيضا إلى انخفاض في موت الخلايا. الأكثر شيوعا من هذه الأمراض هو السرطان، ومرض الانتشار الخلوي المفرط، والتي غالبا ما تتميز overexpression من أفراد الأسرة IAP. ونتيجة لذلك، فإن الخلايا الخبيثة تجرب استجابة غير طبيعية لتحريض موت الخلايا المبرمج: الجينات التي تنظم دورة (مثل البروتين p53، رأس أو ج-MYC) وتحور أو المعطل في الخلايا المريضة، وجينات أخرى (مثل بي سي إل-2) تعديل أيضا التعبير عنها في الأورام.
الخلية هيلا

موت الخلايا المبرمج في هيلا هو تحول خلايا البروتينات التي تنتجها الخلية؛ هذه البروتينات المثبطة تستهدف شبكية البروتينات قمع الورم. هذه بروتينات قمع ورم تنظم دورة الخلية، ولكن بإبطال عندما منضم إلى البروتين المثبط. فيروس الورم الحليمي البشري E6 و E7 هي بروتينات المثبطة التي أعرب عنها فيروس الورم الحليمي البشري، وفيروس الورم الحليمي البشري هي المسؤولة عن تشكيل ورم عنق الرحم التي تشتق خلايا هيلا. فيروس الورم الحليمي البشري E6 يسبب البروتين p53، الذي ينظم دورة الخلية، لتصبح غير نشطة. فيروس الورم الحليمي البشري E7 ترتبط بالبروتين قمع الشبكية الورم ويحد من قدرتها على السيطرة على انقسام الخلايا. هذه اثنين من البروتينات المثبطة هي جزئيا مسؤولة عن الخلود خلايا هيلا "عن طريق تثبيط الخلايا أن تحدث. CDV (سل الكلاب الفيروسات) قادر على إحداث موت الخلايا المبرمج على الرغم من وجود هذه البروتينات المثبطة. هذا هي خاصية حال الورم مهمة من CDV: هذا الفيروس قادر على قتل خلايا سرطان الغدد الليمفاوية الكلاب. Oncoproteins E6 و E7 لا تزال تترك البروتين p53 خاملة، ولكنها ليست قادرة على تجنب تفعيل caspases الناجم عن ضغوط عدوى فيروسية. قدمت هذه الخصائص حال الورم وجود صلة واعد بين CDV وموت الخلايا المبرمج سرطان الغدد الليمفاوية، والتي يمكن أن تؤدي إلى تطوير طرق العلاج البديلة لكل من سرطان الغدد الليمفاوية الكلاب وسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين البشرية. ويعتقد أن العيوب في دورة الخلية لتكون مسؤولة عن مقاومة للعلاج الكيميائي أو الإشعاع عن طريق الخلايا السرطانية معينة، لذلك الفيروس الذي يمكن أن يحفز الخلايا على الرغم من وجود عيوب في دورة الخلية هو مفيد لعلاج السرطان.
العلاجات

الطريقة الرئيسية لعلاج الموت من الأمراض المرتبطة يشير على زيادة أو تقليل الحساسية من موت الخلايا المبرمج في الخلايا المريضة، وهذا يتوقف على ما إذا كان المرض سببه إما تثبيط أو الخلايا الزائدة. على سبيل المثال، وتهدف علاجات لاستعادة الخلايا لعلاج الأمراض مع موت الخلايا ناقصة، وزيادة عتبة الفطريات لعلاج الأمراض تتعامل مع موت الخلايا المفرط. لتحفيز الخلايا، يمكن للمرء زيادة عدد بروابط مستقبلات الموت (مثل TNF أو TRAIL)، استعداء مكافحة الفطريات بي سي إل 2 ممرا أو إدخال محاكيات بالألغام لمنع المانع (خطط العمل الفردية). إضافة عوامل مثل هيرسيبتين، اريسا، أو جليفيك تعمل على وقف الخلايا من ركوب الدراجات ويؤدي تنشيط الخلايا من خلال منع النمو والبقاء على قيد الحياة مما يشير إلى مزيد من المنبع. وأخيرا، مضيفا المجمعات البروتين p53-MDM2 يزيح البروتين p53 ويقوم بتشغيل الممر البروتين p53، مما أدى إلى اعتقال دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. العديد من الأساليب المختلفة التي يمكن أن تستخدم إما لتحفيز أو تثبيط الخلايا في أماكن مختلفة على طول الطريق مما يشير إلى الموت.

موت الخلايا المبرمج هو متعددة الخطوات، متعدد مسار برنامج الخلية الموت التي هي متأصلة في كل خلية من خلايا الجسم. في السرطان، ويتم تبديل نسبة الخلايا في تقسيم الخلايا. علاج السرطان بواسطة العلاج الكيميائي والإشعاع يقتل الخلايا المستهدفة في المقام الأول عن طريق حفز الخلايا.
النشاط المفرط في عملية الاستماتة

من ناحية أخرى، فقدان السيطرة على موت الخلايا (مما يؤدي إلى زيادة في موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) ) يمكن أن يؤدي إلى أمراض الاعصاب والأمراض الدموية، وتلف الأنسجة. تطور فيروس نقص المناعة البشرية يرتبط ارتباطا مباشرا ، موت الخلايا المبرمج الغير المنظم والمفرط به . في الشخص السليم، عدد من CD4 + الخلايا الليمفاوية هي في توازن مع الخلايا التي تم إنشاؤها بواسطة نخاع العظام. ومع ذلك، في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، يتم فقدان هذا التوازن بسبب عدم قدرة نخاع العظم على تجديد خلايا CD4 +. في حالة فيروس نقص المناعة البشرية، اللمفاويات CD4 + يموتون بمعدل متسارع من خلال الخلايا غير المتحكم فيها، عندما يتحفز.
العلاجات

العلاجات التي تهدف إلى منع عمل caspases محددة. وأخيرا، فإن البروتين كيناز AKT يعزز بقاء الخلية من خلال مسارين. AKT phosphorylates ويمنع Bas (أحد أفراد عائلة Bcl-2)، مما Bas يتسبب للتفاعل مع سقالة 14-3-3، مما يؤدي إلى تفكك Bcl، وبالتالي بقاء الخلية حية . AKT أيضا ينشط IKKα، الأمر الذي يؤدي إلى تفعيل NF-kB وبقاء الخلية حية . تنشيط NF-kB يحث على تفعيل الجينات المضادة مثل Bcl-2 ينتج في تهبيط مفعول الاستماتة ، . وقد وجد أن NF-kB يلعب على حد سواء دورا في مقاومة للاستماتة ودور في الاستماتة الاولية اعتمادا على المحفزات المستخدمة ونوع من الخلايا.
تطور فيروس نقص المناعة البشرية

هو التقدم من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية إلى الإيدز يرجع في المقام الأول إلى استنزاف CD4 + الخلايا الليمفاوية التائية T المساعدة بطريقة سريعة جدا لنخاع العظام في الجسم لتجديد الخلايا، مما يؤدي إلى الجهاز المناعي للخطر. واحدة من الآليات التي تنضب خلايا T المساعدة هو موت الخلايا المبرمج (الاستماتة)، الذي ينتج عن سلسلة من المسارات البيوكيميائية:

1- إنزيمات فيروس نقص المناعة البشرية تثبط عمل مكافحة الاستماتة Bcl-2. هذا لا يسبب موت الخلايا مباشرة ولكن ينبغي أن تلقى إشارة مناسبة إلى الخلية لموت الخلايا المبرمج. في موازاة ذلك، هذه الإنزيمات تنشط proapoptotic procaspase-8، والتي تقوم بتفعيل مباشرة أحداث الميتوكوندريا من موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) .

2- فيروس نقص المناعة البشرية يمكن أن يزيد من مستوى البروتينات الخلوية التي تسرع موت الخلايا المبرمج (الاستماتة)

3- بروتينات فيروس نقص المناعة البشرية تقلل من كمية CD4 بروتين سكري في علامة موجودة على غشاء الخلية.

4- تحرر الجسيمات الفيروسية والبروتينات الموجودة في السائل خارج الخلية قادرة على إحداث موت الخلايا المبرمج (الاستماتة ) في "المتفرج" الخلايا التائية T المساعدة المجاورة.

5- يقلل فيروس نقص المناعة البشرية انتاج جزيئات تشارك في ترميز الخلية من اجل الاستماتة، وإعطاء الوقت للفيروس إلى تكرار ومواصلة الإفراج والتحرير عن عوامل الاستماتة والفيرونات في الأنسجة المحيطة بها.

6- قد تتلقى خلايا CD4 + المصابة أيضا إشارة الموت من خلية تائية سامة

الخلايا أيضا قد تموت لنتيجة مباشرة من العدوى الفيروسية. HIV-1 الحث الأنبوبي للخلية G2 / M الاعتقال والاستماتة الانتقال من فيروس نقص المناعة البشرية الإيدز ليست فورية أو حتى بالضرورة سريعة. يتم تصنيف نشاط السمية لخلايا فيروس نقص المناعة البشرية تجاه CD4 + الخلايا الليمفاوية وباء الإيدز مرة واحدة CD4 + عدد خلايا المريض تيهبط دون 200.
عدوى فيروسية

يحدث التحريض الفيروسي من الاستماتة عندما يصاب واحد أو عدة خلايا من الكائن الحي مع الفيروس، مما يؤدي إلى موت الخلايا. موت الخلايا في الكائنات الحية ضروري للتطور الطبيعي للخلايا ونضوج دورة الخلية. ومن المهم في الحفاظ على وظائف وأنشطة العادية للخلايا أيضا.

يمكن للفيروسات أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) للخلايا المصابة عبر مجموعة من الآليات بما في ذلك:

1- منطقة ربط المستقبلات .

2- تفعيل بروتين كيناز (R ( PKR .

3- التفاعل مع بروتين p53

4- التعبيرعن البروتينات الفيروسية بالإضافة إلى البروتينات MHC على سطح الخلية المصابة، مما يسمح لخلايا الجهاز المناعي (مثل الخلايا القاتلة الطبيعية والسامة للخلايا T) التعرف عليها، ثم تقوم بتحفيز الخلية المصابة إلى الخضوع للاستماتة

ومن المعروف فيروس حمى الكلاب (CDV) أن يسبب بموت الخلايا المبرمج (الاستماتة) في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة اللمفاوية من الكلاب المصابة في الجسم الحي في المختبر. موت الخلايا المبرمج الناجمة عن CDV عادة ما يسببها عبر المسار الخارجي، الذي ينشط caspases التي تعطل وظيفة الخلايا، ويؤدي في نهاية المطاف إلى موت الخلايا. في الخلايا الطبيعية، CDV ينشط أولا caspase-8 ، والذي يعمل البروتين البادئ تليها caspase-3 البروتين الجلاد. ومع ذلك، موت الخلايا المبرمج الناجم عن CDV في خلايا هيلا لا تنطوي على البروتين البادئ caspase-8. هيلا موت الخلايا المبرمج الناجمة عن CDV يتبع آلية مختلفة من ذلك في خطوط الخلايا فيرو. هذا التغيير في caspase تتالي تشير CDV يدفع الخلايا عبر المسار الجوهري، باستثناء الحاجة إلى البادئ caspase-8. بدلا من ذلك تنشيط بروتين الجلاد من المحفزات الداخلية التي تسببها عدوى فيروسية لا تتاليcaspase cascade

تم العثور على فيروس أوروبوش (OROV) في عائلة الفيروسات البنياوية. وقد بدأت الدراسة على موت الخلايا المبرمج الناجمة عن الفيروسات البنياوية في عام 1996، عندما لوحظ أن موت الخلايا المبرمج والناجم عن الفيروس لاكروس في خلايا الكلى من الهامستر الطفل وفي أدمغة اطفال الفئران .

OROV هو المرض الذي ينتقل بين البشر من قبل ذبابة العض (البعضوضيات paraensis). يشار إليها باعتبارها الفيروسة المنقولة بالمفصليات الحيوانية ويسبب مرض الحمى، والتي تتميز بداية من حمى مفاجئة تعرف باسم حمى أوروبوش.

يسبب الفيروس أوروبوش أيضا اضطراب في الخلايا المستزرعة - الخلايا التي تزرع في ظروف متميزة ومحددة. مثال على ذلك يمكن النظر في خلايا هيلا، حيث تبدأ الخلايا لتتحول بعد فترة وجيزة من الإصابة.

مع استخدام الهلام الكهربائي، فإنه يمكن ملاحظة أن OROV يسبب تجزئة الحمض النووي في خلايا هيلا. ويمكن أن تفسر عن طريق عد وقياس وتحليل الخلايا من موع خلية فرعية / G1 عندما يصاب خلايا هيلا مع OROV، يتم تحرير السيتوكروم C من غشاء الميتوكوندريا، في العصارة الخلوية للخلايا. هذا النوع من التفاعل يدل على أن موت الخلايا المبرمج هو تفعيلها عن طريق المسار الجوهري.

من أجل موت الخلايا المبرمج تحدث داخل OROV، الفيروس الغير مغطى ، والاستيعاب الفيروسي، من الضروري جنبا إلى جنب مع تكرار الخلايا . يتم تنشيط الخلايا في بعض الفيروسات من خلال المحفزات خارج الخلية. ومع ذلك، فقد أثبتت الدراسات أن العدوى OROV يسبب موت الخلايا المبرمج ليتم تفعيلها من خلال محفزات الخلايا، وينطوي على الميتوكوندريا.

العديد من الفيروسات تشفريربروتينات التي يمكن أن تحول دون موت الخلايا المبرمج. عدة فيروسات تشفر فيروسات متشابهة من Bcl-2 . ويمكن لهذا التشابه أن يمنع بروتينات الاستماتة مثل BAX وBAK ، التي تعتبر ضرورية لتفعيل موت الخلايا المبرمج. وتشمل الأمثلة على الفيروسية Bcl-2 بروتينات ابشتاين بار بروتين BHRF1 الفيروس واتش البروتين E1B 19K بعض الفيروسات تعبر عن مثبطات caspase التي تمنع النشاط ل caspase ومثال على ذلك هو بروتين CrmA من الفيروسات جدري البقر. بينما عدد من الفيروسات يمكن أن تمنع آثار TNF وFas. على سبيل المثال، البروتين M-T2 من الفيروسات المخاطي يمكن ربط TNF منعه من ربط مستقبلات TNF وتحفزه على الاستجابة لها. وعلاوة على ذلك، العديد من الفيروسات تعبر عن البروتين p53 مثبطات التي يمكن أن تربط البروتين p53 وتمنع النشاط النسخي transactivation لها. ونتيجة لذلك، البروتين p53 لا يمكن أن يحفز الخلايا، لأنه لا يمكن أن يحدث في التعبير عن بروتينات الاستماتة . واتش البروتين E1B-55K وفيروس التهاب الكبد B بروتين HBX أمثلة من البروتينات الفيروسية التي يمكن أن تؤدي هذه الوظيفة.

يمكن للفيروسات أن تظل سليمة من الخلايا وخاصة في المراحل الأخيرة من العدوى. يمكن تصديرها في أسام الاستماتة التي انفصلت من سطح الخلية الميتة ، وحقيقة أنهم ابتلعوعن طريق البلعمة يمنع الشروع في استجابة المضيف. هذا التفضل في انتشار الفيروس.
النباتات

موت الخلية المبرمج في النباتات لديها عدد من أوجه التشابه الجزيئية إلى أن موت الخلايا المبرمج في الحيوان، ولكن لديها أيضا اختلافات، أبرز تلك الفصائل وجود جدار الخلية وعدم وجود نظام المناعة التي تزيل قطعة من الخلايا الميتة. بدلا من الاستجابة المناعية، الخلية الميتة تجمع المواد لتكسير و تحطيم نفسها باستمرار ثم توضع في فجوة كما عملية موت الخلية. إذا كانت هذه العملية برمتها تشبه الخلايا الحيوانية بشكل وثيق بما يكفي لتبرير استخدام الخلايا اسم (على عكس أعم موت الخلية المبرمج) غير واضح.
استقلال عملية الاستماتة

مصطلح ال caspases يسمح في تطوير المثبطات، والتي يمكن أن تستخدم لتحديد ما إذا كانت عملية الخلوية تتضمن caspases النشطة. باستخدام هذه المثبطات اكتشف أن الخلايا يمكن أن تموت أثناء عرض التشكل مماثلة لموت الخلايا المبرمج دون تفعيل كاسباس. دراسات لاحقة ترتبط هذه الظاهرة إلى الإفراج عن الوكالة الدولية للفرنكوفونية (عامل يحفز موت الخلايا المبرمج) من الميتوكوندريا والنبات في داخل النواة بوساطة NLS لها (إشارة توطين النووية). داخل الميتوكوندريا، يرتكز AIF إلى الغشاء الداخلي. من أجل أن يطلق سراحه، هو المشقوق البروتين من قبل calpain البروتيني التي تعتمد على الكالسيوم.
تنبؤ بروتينات الخلايا في المواقع التحت الخلوية

في عام 2003، تم تطوير طريقة للتنبؤ مواقع التحت الخلوية من البروتينات موت الخلايا المبرمج. وبعد ذلك، تم تطوير مختلف وسائل لتكوين الأحماض الأمينية لتحسين نوعية التنبؤ لتوطين المواقع التحت الخلوية من البروتينات موت الخلايا المبرمج على أساس تسلسل المعلومات وحدها.
انظر أيضاً

نخر
سرطان
تحلل ذاتي
موت الخلية المبرمج
بروتين موت الخلية المبرمج 1
موت الخلايا
قائمة الجينات البشرية




============

جهاز المناعة و الكيموكين CCL5 ..

 كيموكين CCL5  من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة

 
C-C motif chemokine ligand 5
المعرفات
الأسماء المستعارة     T cell-specific protein P228, Small-inducible cytokine A5, chemokine (C-C motif) ligand 5, regulated upon activation, normally T-expressed, and presumably secreted, eosinophil chemotactic cytokine, CCL5, T-cell specific protein p288, beta-chemokine RANTES, C-C motif chemokine 5, SIS-delta, T-cell-specific protein RANTES, EoCP, TCP228, chemokine CCL5, small inducible cytokine subfamily A (Cys-Cys), member 5
معرفات خارجية     
نمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي
PBB GE CCL5 1405 i at fs.png
المزيد من بيانات التعبير المرجعية
أورثولوج
الأنواع     الإنسان     الفأر
أنتريه         n/a
Ensembl     n/a     n/a
يونيبروت     

n/a
    

n/a
RefSeq (مرسال ر.ن.ا.)     

n/a
    

n/a
RefSeq (بروتين)     

n/a
    

n/a
الموقع (UCSC     n/a     
بحث ببمد         n/a
ويكي بيانات
اعرض/عدّل إنسان    

كيموكين CCL5 بروتين موجود عند البشر ترمزه الجينة CCL5 الموجودة على الصبغي 17،

ويعرف أيضًا بالاسم رانتس RANTES (اختصارً لعبارة: تنظيمه عند التفعيل تعبر عنه اللمفاويات التائية وتفرزه).
محتويات

    1 الوظيفة
    2 انظر أيضًا
    3 مراجع
    4 قراءات إضافية

الوظيفة
يستدعي رانتس الكريات البيضاء إلى موقع الالتهاب، وتحديدًا منها الوحيدات والخلايا التائية المساعدة والحمضات فيفعل الحمضات ويسبب إفراز الهيستامين من الأسسات. يعزز CCL5 تكاثر نمط معين من الخلايا القاتلة الطبيعية NK ويفعلها، وذلك بمساعدة سيتوكينات متخصصة أخرى مثل الإنترلوكين 2 والإنترفيرون غاما والتي تحررها اللمفاويات التائية، فتنتج الخلايا المفعلة بالكيموكين حامل العنصر CC، اختصارا CHAK. يعمل رانتس أيضًا كمثبط لفيروس الإيدز HIV بمساعدة كيموكينات أخرى MIP-1 ألفا و MIP-1 بيتا، وتفرزه اللمفاويات التائية CD8+ وغيرها من الخلايا المناعية. كان اكتشاف رانتس أول مرة حين البحث عن جينات يُعبر عنها لاحقًا (بعد 3-5 أيام) من تفعيل اللمفاويات التائية. ثم حُددت البنية الكيميائية له وأنه يحتوي على التركيبة CC وأنه أحد الكيموكينات وأنه يفرز في أكثر من 100 مرض عند البشر. ينظم التعبير عن رانتس في اللمفاويات التائية بالعامل Kruppel like factor 13 (KLF13). يتفاعل CCL5 (رانتس) مع CCR5 وCCR4 و CCR3 وCCR1 ، ويفعل مستقبل البروتين G، وتحديدًا GPR75..
انظر أيضًا

    انجذاب كيميائي.
    مستقبل كيموكين.

=========

"السيتوكين" التي يجعل الجسم يهاجم نفسه

 السيتوكين من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
Cytokine release.jpg  

 Cytokine release.jpg

السيتوكين (بالإنجليزية: cytokine)‏ هو بروتين أو عديد ببتيد أو بروتين سكري يستخدم في عمليات نقل الإشارة والتواصل ما بين الخلايا. تكون الخلايا البائية سيتوكينات تنشط الخلايا تي، كما تنتج الخلايا تي أنواعا من السيتوكينات تعمل أيضا على زيادة أعداد الخلايا تي وتنشطها. للسيتوكينات دور رئيسي في العمليات المناعية والتطور الجنيني. تتكون كلمة سيتوكين من شقين، الأول هو سيتو وتعني خلية، والثاني كين وتعني حركة، أي أنه يحرك الخلايا.

السيتوكينات إشارات كيميائية شبيهة بالهرمونات والنواقل العصبية، تستخدم للسماح لخلية بالتواصل مع الخلايا الأخرى. تتألف عائلة السيتوكينات من مجموعة بروتينات ذائبة في الماء والبروتينات السكرية ذات كتل 5000 إلى 20.000 دالتون. بمقارنتها بالهرمونات فتفرز الهرمونات من أعضاء تخصصية في الجسم وتنتقل إلى الدم في حين أن النواقل العصبية يتم إطلاقها من قبل الأعصاب، أما السيتوكينات فهي تـُنتج من قبل أنواع مختلفة من الخلايا. تبرز أهميتها في أنواع المناعة الطبيعية والمكتسبة حيث تتدخل في العديد من الأمراض المعدية والالتهابية والإصابة والأمراض الخمجية والإنتان (تسمم الدم). لكن مهمتها لا تنحصر في الجهاز المناعي فقط، فدورها في التواصل بين الخلايا خلال التطور الجنيني كبير أيضاً.
محتويات

    1 أنواعه
        1.1 إنترفيرون (IFN)
        1.2 إنترلويكين (IL)
        1.3 معامل تحفيز مستعمرة
        1.4 عامل نخر ورم
        1.5 كيموكين
    2 مستقبلات سيتوكين
    3 الاستخدام الطبي كدواء
    4 انظر أيضا
    5 مراجع
    6 وصلات خارجية

أنواعه

نعرف خمسة أنواع من السيتوكينات : إنترفيرون، إنترلوكين، و معامل تحفيز مستعمرة خلايا،و عامل نخر الورم و كيموكين.

في الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلايا يزداد الاهتمام بالسيتوكينات زيادة كبيرة. بعض تلك السيتوكينات أصبح في الإمكان إنتاجها صناعيا وتقوم بعض مصانع الأودية بأنتاجها، عن طرق ربط بروتينات صغيرة بعضها البعض.

كما توجد مستقبلات للستوكينات على بعض أنواع الخلايا.
إنترفيرون (IFN)

الإنترفيرونات هي سيتوكينات تقوم بتنشيط خلايا لصنع بروتينات تجعلها قادرة على مقاومة الإصابة بفيروسات معدية. نعرف منها انترفيرونات (IFN ɑ/β/ɤ), وهي تنتج من خلايا الدم البيضاء (لويكوسيدات) (وعلى الأخص الخلايا الوحيدة "مونوسيت" و خلايا أكولة كبيرة macrophage و "فيبروبلاست" Fibroblast ولها مقاومة كبيرة ضد الفيروسات، كما لها قدرة على تهدئة الأورام.

تستخدم الإنترفيرونات كعقارات في العلاج الطبي، وعلى الأخص لعلاج التصلب اللويحي أو التهابات الكبد المزمن الذي يتسبب فيه بعض الفيروسات . وفي هذا العلاج يستخدم بصفة أساسية نوع من الإنترفيرون يدخل في تركيبه مبلمر غليكول الإيثيلين . وهذا العقار يضمن انتشارا بطيئا للانترفرون في الجسم وبالتالي يكون مفعوله لمدة طويلة.

من الأعراض الجانبية الإنفلونزا وأعراض مشابهة لأعراض الإنفلونزا.
إنترلويكين (IL)

الأنترلويكينات هي أيضا سيتوكينات ووظيفتها التواصل بين الخلايا المناعية (لوكوسيدات) فيما بينها بحيث يكون عملها المشترك موجها نحو مقاومة مسبب للمرض أو مقاومة خلايا ورمية . وفوق ذلك فتقوم بعض أنواع الإنترلويكينات مثل IL-1β و IL-6 مع المعامل TNF-α بمقاومة التهابات وعمليات أخرى في نظام المناعة . ومن ضمنها مثلا رفع درجة الحرارة وتنشيط الدورة الدموية وزيادة نفاذية الخلايا للدم .

توجد السيتوكينات مثل الإنترلويكين IL-6 بمعدل صغير جدا في الدم في حيز تركيز بيكو مول (10-12 M) ويمكناها الزيادة بمقدار 1000 مرة خلال مرض أو عدوى . ويرجع انتشارها إلى أنها تنتج في خلايا موزعة في الجسم كله ؛ هذا بعكس الهرمونات التي تفرزها أعضاء معينة في الجسم (مثل الإنسولين الذي يُفرز في البنكرياس) ، ويبدو بالتقريب أن جميع الخلايا ذات نواة والخلايا الأكولة الكبيرة، لها قدرة عالية على إنتاج، Interleukin 1 ، Interleukin-6 و TNF-α.
معامل تحفيز مستعمرة

معاملات تحفيز مستعمرة خلايا colony stimulating factors هي بروتونات تؤثر على نمو كرات الدم الحمراء والبيضاء . من ضمنها مثلا Erythropoetin, الذي ينشأ في الكلى ويحفز نمو خلايا للدم الحمراء، كما يستخدم كدواء . ومن أحد أنواع عوامل تنشيط النمو المعامل عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (Granulozyt Colony-Stimulating Factor) ، المسؤول عن تنشيط نمو خلايا الدم البيضاء .

تطبق عوامل تحفيز مستعمرة خلايا في حالة ضعف عمل الكلى، وتضرر نخاع العظام بعد العلاج بالكيماويات أو حالات لازمة MDS .
عامل نخر ورم
عامل نخر الورم tumor necrosis factor , أو TNFα هو بروتين مؤشر (adipokine) له شأن في الالتهابات واحد السيتوكينات التي تشترك في مكافحة الجسم للمرض . تنتجه بصفة رئيسية الخلايا الأكولة الكبيرة المنشطة macrophages ،مع إنه يمكن أن تنتجه بعض خلايا أخرى مثل الخلايا اللمفاوية من نوع ( CD4+ lymphocytes ) و الخلايا الفاتكة الطبيعية NK cells و العصبونات. من وظائفه تنظيم خلايا المناعة وله قدرة على رفع درجة الحرارة. يستجيب للحمى عن طريق خلايا تنتج IL1 و Interleukin 6. يعتقد أن خلل في إنتاج TNF له علاقة بنشأة مرض ألزهايمر، و السرطان,
كيموكين

الكيموكينات Chemokin هي مواد جاذبة بمعنى أنها توجه خلايا ذات مستقبلات مناسبة بالتوجه إلى مصدر الكيموكينات ؛ وتقوم بذلك عن طريق اثارة كيمايائية لخلايا المناعة .
مستقبلات سيتوكين

من السيتوكينات مستقبلات، من ضمنها مستقبلات للإنترلوكينات : IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12,IL-13, IL-15
EPO, TPO, LIF, G-CSF, GM-CSF

ومستقبلات لعائلة إنترفيرون : IFNa/b, IFNg, IL-10

ومستقبلات عائلة TNF مثل TNFα, TNFβ, FasL و CD-Antigene

ومستقبلات الكيموكين 7TMHR وغيرها.
الاستخدام الطبي كدواء
بعض السييتوكين تتطور إلى حمض نووي معاد التركيب باستخدام تكنولوجيا حمض نووي معاد التركيب. Recombinant cytokines being used as drugs as of 2014 include:
بروتين تشكل العظام (BMP),
إريثروبويتين (EPO),تستخدم لعلاج فقر الدم (أنيميا)
عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF), تستخدم لعلاج قلة الخلايا المتعادلة in cancer patients
عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة الأكولة (GM-CSF), تستخدم لعلاج قلة الخلايا المتعادلة and عدوى فطرية in cancer patients
Interferon alfa, تستخدم لعلاج التهاب الكبد C و تصلب متعدد
إنترفيرون نوع 1, تستخدم لعلاج تصلب متعدد
إنترلوكين 2 (IL-2), تستخدم لعلاج السرطان.
إنترلوكين 11 (IL-11), used to treat قلة الصفيحات in cancer patients.
إنترفيرون غاما تستخدم لعلاج داء الورم الحبيبي المزمن
and تصخر العظم
انظر أيضا

    استموات
    عامل نمو
    تنبيغ الإشارة
    كيموكين CCL5
    مستقبل سيتوكين

 =================

ومن https://www.bbc.com/arabic/vert-fut-52623645  

 "عواصف السيتوكين" التي تجعل الجسم يهاجم نفسه
11 مايو/ أيار 2020



صدر الصورة، Getty Images
التعليق على الصورة،

فيروس كورونا المستجد يزيد كثيرا من احتمالات تسببه في حدوث رد فعل مناعي مفرط


في وقت تغص فيه المستشفيات بالمصابين بفيروس كورونا، يزيد خطر الوفاة جراء ذلك بالنسبة لمن تؤدي إصابتهم بالفيروس إلى رد فعل ذي طابع كارثي، يتمثل في تدفق الخلايا المناعية على الرئتين ومهاجمتها، بدلا من أن توفر الحماية لها.


ويتزامن ذلك مع حدوث تسرب في الأوعية الدموية وتجلط للدم نفسه، كما ينخفض ضغط الدم، وتبدأ أجهزة الجسم في الفشل في أداء وظائفها.


ويعتقد الأطباء والعلماء بأن هذه الحالة ناجمة عن رد فعل مناعي خرج عن السيطرة وبدأ يلحق الضرر بالجسم بدلا من مساعدته.


فعندما يواجه جسم الإنسان جرثومة ما، عادة ما يهاجم الجهاز المناعي هذا "العدو" ثم يتوقف بعد إتمام المهمة. لكن في بعض الأحيان، يخرج هذا الجيش من الخلايا المناعية - الذي يخوض معركته مع الفيروسات الغازية باستخدام "أسلحة" من الجزيئات - عن السيطرة، ويتحول جنوده المطيعون إلى حشد جامح صعب المراس.


ورغم أن هناك اختبارات وأساليب علاجية، يمكن أن تساعد على تشخيص هذا "التمرد" وإخماده، فمن السابق لأوانه التيقن من طبيعة السبيل الأمثل الذي يمكن اللجوء إليه، لعلاج من يواجهون هذه "العواصف الداخلية" بسبب إصابتهم بفيروس كورونا.

تخطى مواضيع قد تهمك وواصل القراءة
مواضيع قد تهمك

فيروس كورونا: دراسة طبية تكشف احتمالات التعرض لجلطة دموية بعد الإصابة بكوفيد-19

فيروس كورونا: علاج مضاد للالتهابات يسهم في خفض نسبة خطر الوفاة بكوفيد

فيروس كورونا: هل سيظل كوفيد-19 يؤثر على صحتنا لعقود قادمة؟

المناعة: لماذا لا يجب أن نشغل بالنا بتقوية جهازنا المناعي؟

مواضيع قد تهمك نهاية


ومن بين الحالات المرضية التي تُسبب الإصابة بها رد الفعل المناعي المفرط ذاك في الجسم، التعرض لأنواع مختلفة من العدوى أو حدوث خلل في بعض الجينات مما يُعرف بـ "اضطرابات المناعة الذاتية".


وفي كل هذه الحالات، يعتقد الجسم أن أنسجته تشكل أجساما دخيلة وغازية، وهو ما يُطلق عليه بوجه عام مصطلح "عاصفة السيتوكين"، وذلك نسبة إلى بروتينات سُكرية توجد بالعشرات، وتُستخدم في التواصل ونقل الإشارات بين خلايا "الجيش المناعي"، ويحمل الواحد منها اسم "السيتوكين".


وفي أوقات حدوث هذه "العواصف"، تعيث تلك البروتينات فسادا في مجرى الدم.


وفي السطور المقبلة، نستعرض لكم ما يعلمه العلماء حتى الآن، بشأن "عواصف السيتوكين"، وما قد تلعبه من دور في تفاقم حالات بعض المصابين بوباء كورونا.

العاصفة



صدر الصورة، Getty Images
التعليق على الصورة،

عندما يزيد عدد بروتينات "السيتوكين" عن اللازم، ربما يقود ذلك لخروج رد الفعل المناعي عن السيطرة

تخطى البودكاست وواصل القراءة

البودكاست

مراهقتي (Morahakaty)

تابوهات المراهقة، من تقديم كريمة كواح و إعداد ميس باقي.





الحلقات

البودكاست نهاية


يقول العلماء إن تزايد عدد بروتينات "السيتوكين"، المسؤولة عن زيادة النشاط المناعي للخلايا، على نحو يفوق المعدلات الطبيعية، قد يجعل جهاز المناعة عاجزا عن السيطرة عليها أو وقفها. وفي تلك الحالة، تنتشر هذه البروتينات في أماكن مختلفة من الجسم، وليس فقط في المناطق المصابة بالعدوى فيه. وتبدأ في مهاجمة الخلايا السليمة، والتهام كرات الدم البيضاء والحمراء، وتدمير الكبد.


وفي ذلك الوقت، تُفتح جدران الأوعية الدموية للسماح للخلايا المناعية، بالدخول للأنسجة المحيطة. لكن هذه الأوعية تشهد تسربا شديدا لما بداخلها، إلى حد قد يؤدي إلى أن تُغمر الرئتان بالسوائل، وينخفض ضغط الدم.


بجانب ذلك، تتكون جلطات دموية في مختلف أنحاء الجسم، ما يفضي إلى انسداد مجرى الدم بشكل أكبر. وعندما تعاني أجهزة جسم شخص ما، من عدم وصول كميات كافية من الدم إليها، قد يُصاب هذا الشخص بصدمة، ما يهدد بحدوث تلف دائم لهذا العضو أو ذاك، أو يفضي حتى إلى الوفاة.


ويمكننا الاستعانة هنا برأي راندي كرون، أخصائي أمراض الروماتيزم والمناعة لدى الأطفال في جامعة آلاباما في برمنغهام، إذ يقول إن غالبية المرضى الذين يعانون من متلازمة "عاصفة السيتوكين"، يشعرون بارتفاع كبير في درجة الحرارة. كما يواجه نصفهم تقريبا بعض الأعراض المرضية التي تصيب الجهاز العصبي، مثل الصداع ونوبات الغياب عن الوعي، وحتى الغيبوبة.


ويضيف كرون، الذي شارك في إعداد كتيب صدر عام 2019 بشأن متلازمة "عاصفة السيتوكين"، بالقول: "يكون هؤلاء الأشخاص أكثر شعورا بالتعب وإصابة بالمرض".


ويشير إلى أن الأطباء توصلوا الآن فقط إلى فهم "عواصف السيتوكين"، وكيفية معالجتها. فرغم عدم وجود اختبار آمن للتشخيص، فإن هناك مؤشرات، يفيد رصدها بأنها ربما تكون في طور التكون. ومن بينها، ارتفاع مستوى بروتين الفيريتين في الدم، وكذلك تزايد مستويات ما يُعرف بـ "البروتين المتفاعل-سي" الذي يفزره الكبد، ويشكل وجوده مؤشرا على حدوث التهابات.


وقد ظهرت أولى المؤشرات، التي كشفت عن أن "عاصفة السيتوكين" ضربت أشخاصا عانوا بشدة من (كوفيد – 19)، في مستشفى صيني قريب من البؤرة الأولى لتفشي الوباء. ففي إطار دراسة أُجريت على 29 مريضا، قال أطباء في إقليم ووهان الصيني، إنهم سجلوا ارتفاعا في مستوى اثنين من البروتينات المنتمية لعائلة "السيتوكينات"، لدى الحالات الأشد إصابة بفيروس كورونا المستجد.


كما كان وجود أحد هذين البروتينيْن في الجسم، مؤشرا مبكرا على معاناة صاحبه من أعراض مشابهة لأعراض متلازمة "عاصفة السيتوكين"، في إطار دراسة تحليلية شملت 11 مريضا، وأجراها أطباء في مقاطعة غوانغدونغ الصينية. وقد كشف فريق آخر، أجرى دراسة شملت تحليل بيانات 150 مريضا، عن أنه رُصِدَ لدى من توفوا منهم، نسبة أعلى من المؤشرات الجزيئية التي تفيد بحدوث متلازمة "عاصفة السيتوكين"، مُقارنة بنظرائهم ممن نجوا من الموت.


بجانب ذلك، رصد أطباء متخصصون في المناعة في مدينة خفي الصينية، نتائج مشابهة لدى تحليلهم لحالات مرضى قضوا نحبهم. وأشاروا كذلك إلى أنهم اكتشفوا وجود مستويات عالية من الخلايا المناعية النشطة المُدمرة التي تفرز "سيتوكينات" خطرة، في دماء مرضى كورونا تطلبت حالاتهم، وضعهم في غرف العناية المركزة.


المتلازمة نفسها ضربت مرضى أمريكيين. وقال روبرتو كاريكيو، رئيس قسم الأمراض الروماتيزمية في جامعة تيمبل بولاية فيلاديلفيا، إنه عاين "الكثير منهم". ولم تُنشر بعد البيانات الدقيقة المتعلقة بهذا الأمر. لكن كاريكيو يقول إن المؤشرات المتعلقة بحدوث متلازمة "عاصفة السيتوكين"، ظهرت بالفعل على نسبة كبيرة - قد تتراوح بين 20 في المئة إلى 30 في المئة - من المرضى، الذين عانوا بشدة من (كوفيد – 19)، وظهرت عليهم أعراض مرضية في الرئتين.



صدر الصورة، Getty Images
التعليق على الصورة،

يمثل التعامل مع "السيتوكينات" في مرحلة مبكرة السبيل الأمثل الذي يتيح للأطباء الفرصة لعلاج متلازمة "عاصفة السيتوكين"


غير أن تفاصيل الصورة الخاصة بالعلاقة بين الإصابة بكورونا، والمعاناة من هذه المتلازمة، لا تزال تتضح. ويقول راندي كرون إن "فيروس `كوفيد – 19`ربما يشكل في حد ذاته `عاصفة سيتوكين` فريدة من نوعها بشكل ما".


فمعدلات حدوث الجلطات الدموية لدى مرضى كورونا، بدت أكثر ارتفاعا، عن نظيرتها التي تحدث عادة بسبب الإصابة بمتلازمة "عاصفة السيتوكين" وحدها.


في المقابل، تبين أن مستوى بروتين الفيريتين لم يقفز لدى المصابين بـ (كوفيد – 19) إلى المستوى المرتفع للغاية الذي يحدث في المعتاد.


علاوة على ذلك، ربما يرصد الأطباء مهاجمة الخلايا المناعية للرئة بسرعة أكبر وشراسة أشد، إذا كان الأمر يتعلق بشخص يعاني من كورونا كذلك، لدرجة أن ذلك يؤدي إلى حدوث تليف في الأنسجة.


ويُعقّب كرون بالقول: "يبدو أن الأمور تحدث بشكل أسرع، حال وجود الفيروس".


على أي حال، ليست هذه هي المرة الأولى التي يُربط فيها بين متلازمة "عاصفة السيتوكين" وأحد الأوبئة. فالعلماء يشتبهون في أن هذه المتلازمة سببت الكثير من الوفيات خلال تفشي وبائيْ الإنفلونزا عام 1918، و"سارس" في عام 2003، وهو وباء نجم عن تفشي فيروس مشابه لذاك الذي يُسبب الوباء الذي نواجهه حاليا.


وقد عكف كرون وزملاؤه مؤخرا على تحليل بيانات 16 حالة وفاة، وقعت بين عاميْ 2009 و2014، بسبب الإصابة بوباء أنفلونزا الخنازير، الناجم عن فيروس غير مألوف من فيروسات الأنفلونزا يحمل اسم (إتش وان إن وان)، ظهر عام 2009، وأصبح منذ ذلك الوقت ملمحا ثابتا من ملامح موسم انتشار الأنفلونزا في كل عام.


وتبين أنه ظهرت على 80 في المئة من هؤلاء المرضى، المؤشرات النموذجية، التي توجد عادة لدى من يعانون من "عواصف السيتوكين". بالإضافة إلى ذلك، كان لدى الكثير منهم، اختلافات وراثية، ربما جعلت الجهاز المناعي لكل منهم، أكثر عرضة لإصدار رد فعل مفرط، حال رصد أي فيروس يهاجم الجسم.


فقد أظهر تحليل بيانات هؤلاء المتوفين، أنه كان لدى اثنين منهم، تحور في جين يفرز بروتين يحمل اسم بيرفورين، ويُحْدِث في المعتاد ثقوبا في جدران الخلايا المصابة للقضاء عليها. ومن شأن حدوث أي تحور في الجين الذي يفرزه، عرقلة هذه العملية. لكن المشكلة أن ذلك لا يُثني الخلايا المناعية التي تتولى مهمة القضاء على الخلايا المصابة، عن مواصلة محاولة القيام بدورها، بما يجعلها – كما يقول الطبيب غرانت شولرت الذي شارك في إعداد دراسة حول متلازمة "عاصفة السيتوكين" – تنهمك "في ضرب رؤوسها في جدار الخلايا، ما يفرز كل هذه السيتوكينات، لتسبب في النهاية إحدى `عواصف السيتوكين`".


في الوقت نفسه، تبين أن لدى خمس من الحالات التي فحص كرون وزملاؤه بياناتها، تحورات في جين يسبب خللا في التعامل مع ما يُعرف بـ "النفايات الخلوية"، ما يعطل عمل بروتين بيرفورين، ويمنع الخلايا المناعية من التعامل بكفاءة مع الفيروسات الغازية.


كما اكتشف العلماء أن لدى عدد آخر من الحالات تحورات جينية، يشتبهون في أنها ربما تكون قد أثرت على عمل جهاز المناعة.


وبحسب كرون، ربما تفسر هذه التحورات، أو تغيرات جينية أخرى مماثلة لها، السبب في أن نحو 20 في المئة من الأشخاص المصابين بكورونا، يعانون من أعراض مرضية حادة أو شديدة الخطورة جراء ذلك، بينما يصاب الآخرون بأعراض معتدلة، أو قد لا تظهر عليهم حتى أي أعراض على الإطلاق.



صدر الصورة، Getty Images
التعليق على الصورة،

نحو 20 في المئة من الأشخاص المصابين بكورونا، يعانون من أعراض مرضية حادة أو شديدة الخطورة


فربما يكون الجهاز المناعي الخاص بمن توجد لديهم هذه التحورات الجينية، مهيأ للخروج عن نطاق السيطرة، وهو ما يجعل أصحابه يصابون بالمرض على نحو أشد من غيرهم.


ويقول كرون: "من العسير أن تحارب العدوى والأمراض، في وقت يكون فيه جهازك المناعي يتقوض ويُدمر" من الداخل.


ترويض "العاصفة"


من هنا قد يتمثل أسلوب مواجهة "عاصفة السيتوكين" في تهدئة رد الفعل العنيف للجهاز المناعي. لذا تشكل المركبات العضوية المُنشِطة، التي يُعرف الواحد منها باسم "الستيرويد"، الخيار الأول للراغبين في علاج هذه الحالة، في ضوء أنها تعمل بوجه عام على تثبيط جهاز المناعة.


ووفقا لما يقوله كرون، لم يتضح حتى الآن، ما إذا كانت الاستعانة بهذه المركبات العضوية، ستكون مفيدة بالنسبة للمصابين بـ (كوفيد – 19) أم لا.


ويمكن اللجوء كذلك إلى عقاقير دوائية، قادرة على التأثير في عمل "سيتوكينات" بعينها. ومن هنا، فإذا كان بوسعنا وصف الـ " الستيرويدات"، بأنها قنابل ذرية فيما يتعلق باستهدافها لهذه "البروتينات المتمردة"، فإن تلك العقاقير تبدو بمثابة صواريخ دقيقة التوجيه، يمكننا استخدامها ضدها. وتفيد الاستعانة بهذه الأدوية في القضاء على الـ " سيتوكينات"، وتجنب المساس في الوقت نفسه بالخلايا المناعية السليمة.


ومن بين هذه العقاقير الدوائية، "آناكينرا"، الذي يُمثل نسخة مُعدلة من بروتين يُفرز في جسم الإنسان بشكل طبيعي، ويثبط مستقبلات "سيتوكين" يُعرف باسم "أي إلي-1". وقد أقرت إدارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة، استخدام هذا العقار لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والالتهاب متعدد الأجهزة لدى الرضع والأطفال. كما سُمِحَ باستخدام عقار آخر يحمل اسم "غاميفينت"، من جانب من لديهم استعداد وراثي، للإصابة بمتلازمة "عاصفة السيتوكين".


وتشير أدلة أولية ظهرت في الصين كذلك، إلى أن استخدام جزيء بروتيني طوّر في المختبر ويحمل اسم "توسيليزوماب"، يمكن أن يكون مفيدا بالنسبة للمصابين بـ (كوفيد – 19).


فقد يعوق هذا الجزيء مُستقبلات "سيتوكين" يُعرف بـ "أي إل-6"، ما يؤدي لمنع الخلايا من استقبال الرسائل الموجهة منه. ويُستخدم الـ "توسيليزوماب" عادة لمعالجة التهاب المفاصل والتخفيف من أعراض متلازمة "عاصفة السيتوكين"، لدى مرضى السرطان ممن يتلقون علاجا مناعيا.


وفي أوائل فبراير/شباط الماضي، استخدم أطباء في مستشفييْن في مقاطعة آنهوي الصينية هذا الجزيء البروتيني بشكل تجريبي، لمعالجة 21 مريضا أصيبوا بأعراض (كوفيد – 19)، بشكل تراوح ما بين حاد وحرج. وأدى ذلك إلى تراجع حدة ارتفاع درجة الحرارة لديهم، جنبا إلى جنب مع انحسار أعراض أخرى في غضون أيام قليلة، ما سمح لـ 19 منهم بالخروج من المستشفى خلال نحو أسبوعين.


ويعكف الباحثون حاليا على إجراء تجارب سريرية على مواد من شأنها وقف عمل "السيتوكينات" لمساعدة المصابين بـ (كوفيد – 19). وفي هذا السياق، يخضع الـ " توسيليزوماب" لمزيد من الدراسات في كل من إيطاليا والصين. كما تشهد الدنمارك تجارب على الجزيء البروتيني نفسه جنبا إلى جنب، مع جزيء مماثل له يُطلق عليه اسم "سارليماب"، فيما يجري باحثون في إيطاليا تجارب على عقاريْ " آناكينرا" و"غاميفينت".


ويشارك المستشفى الذي يعمل فيه الطبيب روبرتو كاريكيو في ولاية فيلاديلفيا، في التجارب الجارية على جزيء "سارليماب". ويقول كاريكيو إن اللجوء إلى هذا الجزيء أدى إلى حدوث تحسن طفيف في حالة مريض كان يعاني من مرض في الرئة ومتلازمة "عاصفة السيتوكين". ويشير إلى أنه من الضروري، أن يضع الأطباء برنامجا علاجيا للتعامل مع "عاصفة السيتوكين" والعدوى الفيروسية التي سببتها كذلك.


لكن نجاح أي خطة علاجية من هذا القبيل، يستلزم أن يتم التعامل مع العاصفة وهي في طور التكون، وهو أمر لا يبدو يسيرا.


ويقول الطبيب غرانت شولرت إن "أكثر الأمور المحيرة المتعلقة بـ `عاصفة السيتوكين`" يتمثل في رصد وجودها من الأساس. ولذا ينصح هذا الرجل - مثله مثل كرون وكاريكيو - بأن يُخضع كل من تسوء حالته بشكل يدعو لدخوله المستشفى للعلاج من الإصابة بفيروس (كوفيد – 19)، لتحليل زهيد الثمن يستهدف التعرف على مستوى بروتين الفيريتين في دمه.


وإذا تصفحنا الكتيب الإرشادي المؤقت الصادر بشأن وباء كورونا من جانب مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة، والذي تم تحديثه في الثالث من أبريل/نيسان الماضي، سنجد أنه يشير إلى إمكانية وجود صلة بين تزايد حدة أعراض الإصابة بـ (كوفيد – 19) لدى شخص ما، وارتفاع مستويات "البروتين المتفاعل-سي" وبروتين الفيريتين في دمه، وهو الارتفاع الذي يشكل أحد مؤشرات حدوث "عاصفة السيتوكين". لكن المبادئ الإرشادية الصادرة عن منظمة الصحة العالمية في هذا الشأن، لا تشير إلى أي علامات مرتبطة بهذه "العاصفة".


ويؤكد كرون أنه كلما كان بوسع الأطباء علاج "عاصفة السيتوكين" المستعرة هذه بشكل أسرع، تحققت نتائج أفضل في هذا الصدد، قائلا: "إذا كان جهازك المناعي يقتلك، فستكون بحاجة للقيام بشيء ما لمواجهة ذلك".


يمكنك قراءة الموضوع الأصلي على BBC Future

المزيد حول هذه القصة


فيروس كورونا: كيف يؤدي تلوث الهواء إلى زيادة مخاطر الوباء؟11 مايو/ أيار

============